Milla Jovovich regresará en el rol de Alice, la heroina, junto a ella Ali Larter como Claire Redfield, quien ya hizo una aparición en la saga con Resident Evil: Extinction, y Spencer Locke, quien interpretó K-Mart también en Extinction. Las nuevas incorporaciones al reparto son Wentworth Miller, quien coprotagonizará la cinta, y su papel será el de reconocido Chris Redfield, hermano de Claire, Shawn Roberts como Wesker, Boris Kodjoe y Kim Coates, cuyos personajes no han sido revelados.

Paul W. S. Anderson regresa como director, escritor y productor. Anderson realizo las labores de escritor, productor y director de la primera entrega Resident Evil (2002) y como guionista y productor de las secuelas, Resident Evil: Apocalypse (2004) y Resident Evil: Extinction (2007). Entre los productores están Jeremy Bolt, Robert Kulzer y Samuel Hadida.

Según el director de la película: "La batalla de Alice contra la Corporación Umbrella, no se ha terminado. La última vez que vimos a Alice, les hizo saber que iba detrás de ellos. Es hora de ajustar cuentas."

Las tres entregas anteriores de la saga han obtenido unos ingresos ascendentes desde el primer Resident Evil, que recaudo 73,7 millones de Euros pasando por Resident Evil 2: Apocalipsis con 92 millones y Resident Evil 3: Extinción con 104,3 millones de Euros