La historia de Assassin's Creed: La Hermandad, estará completamente centrada en la figura de Ezio en su lucha por terminar con los Borgia en Roma, contando con Cesare Borgia como principal enemigo. La aventura se desarrollará en su totalidad en la capital italiana, aunque la extensión con la que contaremos será cuatro veces mayor que la de Venecia en Assassin's Creed II, dividida en cuatro distritos diferenciados.
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